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Desactivar los grandes genes silenciosos permite que las bacterias produzcan nuevas moléculas, posibles candidatos a fármacos


De acuerdo con un estudio publicado en la revista Nature Chemical Biology , los investigadores de la Universidad de Illinois descubrieron varios grupos de genes grandes para nuevos productos naturales .


Universidad de Illinois en Urbana-Champaign

Dado que muchos antibióticos, agentes anticancerígenos y otros medicamentos se derivan de genes fácilmente expresados ​​en Streptomyces, los investigadores esperan que los genes que no se han expresado previamente en el laboratorio den lugar a candidatos adicionales en la búsqueda de nuevos medicamentos antimicrobianos, según un estudio Líder y profesor de ingeniería química y biomolecular Huimin Zhao.

«Hay tantos productos naturales por descubrir que no están expresados ​​en los genomas. Pensamos en ellos como la materia oscura de la célula», dijo Zhao. «La resistencia antimicrobiana se ha convertido en un desafío global, así que claramente hay una necesidad urgente de herramientas para ayudar a descubrir nuevos productos naturales. En este trabajo, encontramos nuevos compuestos activando grupos de genes silenciosos que no se han explorado antes».

Los investigadores demostraron previamente una técnica para activar pequeños grupos de genes silenciosos utilizando la tecnología CRISPR. Sin embargo, los grandes grupos de genes silenciosos han permanecido difíciles de silenciar. Esos genes más grandes son de gran interés para el grupo de Zhao, ya que varios de ellos tienen secuencias similares a las regiones que codifican las clases de antibióticos existentes, como la tetraciclina.

Para desbloquear los grandes grupos de genes de mayor interés, el grupo de Zhao creó clones de los fragmentos de ADN que querían expresar y los inyectó en la bacteria con la esperanza de atraer las moléculas represoras que impedían la expresión de genes. Llamaron a estos clones señuelos de transcripción factor.

«Otros han usado este tipo de señuelos similares para aplicaciones terapéuticas en células de mamíferos, pero aquí mostramos por primera vez que se puede usar para el descubrimiento de fármacos activando genes silenciosos en bacterias», dijo Zhao, afiliado a Carle Illinois. La Facultad de Medicina, el Instituto Carl R. Woese de Biología Genómica y el Centro de Bioenergía Avanzada e Innovación de Bioproductos en Illinois.

Para probar que las moléculas que codificaban se expresaban, los investigadores probaron el método de señuelo primero en dos grupos de genes conocidos que sintetizan productos naturales. A continuación, crearon señuelos para ocho grupos de genes silenciosos que no habían sido explorados previamente. En las bacterias inyectadas con los señuelos, se expresaron los genes silenciosos y los investigadores recolectaron nuevos productos.

«Vimos que el método funciona bien para estos grupos grandes que son difíciles de atacar con otros métodos», dijo Zhao. «También tiene la ventaja de que no altera el genoma; simplemente está alejando a los represores. Luego, los genes se expresan de forma natural a partir del ADN nativo».

En la búsqueda de candidatos a fármacos, cada producto debe aislarse y luego estudiarse para determinar qué hace. De las ocho nuevas moléculas producidas, los investigadores purificaron y determinaron la estructura de dos moléculas y describieron una en detalle en el estudio: un nuevo tipo de oxazol, una clase de moléculas que se usan a menudo en los medicamentos.

Los investigadores planean a continuación caracterizar el resto de los ocho compuestos y realizar varios ensayos para determinar si tienen alguna actividad antimicrobiana, antimicótica, anticáncer u otra actividad biológica.

El grupo de Zhao también planea aplicar la técnica de señuelo para explorar grupos de genes biosintéticos más silenciosos de interés en Streptomyces y en otras bacterias y hongos para encontrar más productos naturales sin descubrir. Otros grupos de investigación son bienvenidos a utilizar la técnica para los grupos de genes que están explorando, dijo Zhao.

«El principio es el mismo, asumiendo que la expresión génica está reprimida por los factores de transcripción y solo necesitamos liberar esa expresión mediante el uso de fragmentos de ADN de señuelo», dijo Zhao.

Más información: Bin Wang et al, Activación de grupos de genes biosintéticos silenciosos que utilizan señuelos de factor de transcripción, Nature Chemical Biology (2018). DOI: 10.1038 / s41589-018-0187-0 

Referencia del diario: Nature Chemical Biology  

Proporcionado por: Universidad de Illinois en Urbana-Champaign

Información de: phys.org


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