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La mutación críptica es una advertencia para la edición de genes de cultivos


Incluso en esta «era del genoma», gran parte de los genes sigue siendo un misterio. Esto es especialmente cierto para las «mutaciones crípticas»: los genes mutados que están ocultos y tienen efectos inesperados en los rasgos que solo se revelan cuando se combinan con otras mutaciones. 


Cold Spring Harbor Laboratory


Aprendiendo de una mutación críptica infame en particular, los investigadores de CSHL comparten lecciones importantes para la reproducción o la edición de genes en cultivos.

Esta historia comienza con la Campbell Soup Company y un campo de tomates a mediados del siglo XX. Una planta de tomate en particular tenía un rasgo benéfico inesperado: las frutas separadas de la vid, justo donde la tapa verde y el tallo tocan el resto de la fruta. Resultó que este mutante natural espontáneo era ideal para la producción a gran escala.

Otras variedades de tomate romperían una protuberancia en forma de articulación en sus tallos de fruta, dejando las tapas verdes puntiagudas en las frutas. Con los tallos aún presentes, estos tomates rematados se podrían magullar fácilmente en el proceso de selección de la máquina o terminar pinchándose unos a otros en tránsito. Sin embargo, el afortunado Campbell Soup mutant no tuvo estos problemas. Fue sin juntas, y perfecto para una industria en crecimiento y automatizada. Como era de esperar, los criadores denominaron la mutación genética que impulsa este rasgo beneficioso jointless-2 (j2).

Durante la década de 1960, los criadores de tomates trabajaron furiosamente para introducir j2 en muchas variedades. Sin embargo, rápidamente se hizo evidente que el beneficio de j2 de una recolección segura y fácil tenía un precio alto. En casi todos los casos, las plantas de tomate sin articulación se ramificarían y florecerían de manera fuera de control, causando un desequilibrio en el crecimiento que llevó a una producción y rendimiento de frutos reducidos.

«Incluso esa primera planta de la compañía Campbell se describió como con excesiva ramificación», explicó el investigador del Instituto Médico Howard Hughes y profesor de CSHL Zach Lippman. Esta imprevisibilidad en un cultivo estaba lejos de ser ideal.

En 2017, Lippman y el investigador postdoctoral Sebastian Soyk finalmente resolvieron el misterio que subyace a este comportamiento impredecible, que había preocupado a los criadores durante más de cinco décadas. Los investigadores revelaron que una antigua mutación genética, un artefacto de domesticación de cultivos de más de 4000 años, tuvo una interacción inesperada con j2. El resultado fue un poderoso ejemplo de lo que los científicos denominan «variación genética críptica».

La mutación críptica es una advertencia para la edición de genes de cultivos
Representa (desde la izquierda) una variedad de tomate de tipo salvaje (WT) en comparación con las plantas afectadas por dos mutaciones específicas. Una interacción críptica entre estas mutaciones conduce a una sobre ramificación (flechas rojas) que reduce el rendimiento del fruto. Sin embargo, los criadores de Florida desarrollaron plantas que de alguna manera eludieron esta interacción no deseada. Crédito: Lippman lab / CSHL

«Por sí sola, la mutación única no tiene un efecto obvio sobre la salud o la forma física o el vigor de la planta», dice Lippman. «Pero cuando ocurre otra mutación junto con ella y hay una interacción negativa, esa es la mutación críptica que se revela».

Hoy en día, las tecnologías de secuenciación nos permiten ver estas mutaciones. Además, con la ayuda de herramientas de edición de genes como CRISPR, los científicos pueden afinar las mutaciones subyacentes a las interacciones negativas para que ya no obstaculicen la producción agrícola.

Pero en la década de 1960, las capacidades de edición de genes de las tecnologías CRISPR de hoy habrían sonado a ciencia ficción.

Entonces, ¿cómo evitaron los reproductores los problemas impredecibles relacionados con la mutación j2? Según Lippman, los criadores de la industria simplemente tamizaron las variedades de tomate hasta que encontraron una que jugaba bien con j2. Décadas más tarde, un examen más detallado de los genomas de las plantas que desarrollaron estos fitomejoradores revela que la razón por la que no chocaron con j2 fue porque a menudo carecían por completo de la antigua mutación de domesticación.

«Vale la pena mencionar que la variante críptica, la antigua mutación, está muy extendida en las variedades de tomate antiguas y modernas», agrega Soyk.

Eso es lo que hizo que una segunda forma en que los criadores superaran la indeseable mutación críptica fuera tan interesante.

«Encontramos que algunos criadores en Florida pudieron seleccionar variantes crípticas adicionales que neutralizan esta interacción negativa», dice.

El último trabajo de los investigadores, publicado en Nature Plants , explica que las variantes crípticas adicionales con las que tropezaron los criadores de Florida se denominan variantes estructurales: reordenamientos en la secuencia de ADN que conducen a distintos cambios dentro del cromosoma. En este caso, la variante fue una duplicación de la mutación antigua que interactúa con j2.

En otras palabras, en lugar de evitar la antigua mutación, los agricultores de Florida siguieron cultivando sus tomates hasta que las mutaciones casuales los dejaron con una copia duplicada de la antigua mutación críptica. Sorprendentemente, en un giro genético afortunado, esto terminó restaurando la función.

La antigua mutación normalmente «rompe» el gen, explica Lippman. «Reduce la actividad funcional de ese gen en un 30 por ciento. Pero si de repente tengo dos copias de ese gen mutado, volvemos a la actividad funcional casi completa».

De esta manera, ¡el doble de la mutación antigua equivale a casi el mismo resultado de no tener ninguna mutación!

«Este [evento de duplicación] ocurría naturalmente, así que básicamente, la naturaleza proporcionó la solución a su propio problema», agrega el científico.

Y esa es realmente la lección. Los científicos modernos con poderosas herramientas de edición de genes, como CRISPR, todavía pueden aprender de las soluciones inesperadas de la naturaleza. Lippman también explica que este trabajo también resalta qué tanto los genomas permanecen ocultos incluso de las herramientas modernas de secuenciación. Sin la extensa historia del tomate Campbell Soup Company que mostró a los científicos dónde buscar, incluso esa mutación críptica puede haber permanecido oculta.

«El ejemplo que presentamos es un caso muy blanco y negro», dice Lippman. «Sin embargo, estoy bastante seguro de que habrá muchos ejemplos de variaciones crípticas que son mucho más matizadas y sutiles en sus efectos».

Y eso, agrega, hace de esto una historia de advertencia. «Si tiene un gen en particular que desea usar para mejorar un rasgo, por ejemplo, mediante la edición de genes, es muy posible que el resultado no sea el esperado».

El desafío, entonces, es determinar cómo hacer que la variación críptica sea más predecible. Diseccionar ejemplos como el caso de la mutación j2, proporciona pistas cruciales para este trabajo futuro.

«Incluso hoy en día, el fitomejoramiento es en gran medida impredecible», señala Soyk. «Nuestros investigadores ahora pueden utilizar nuestros hallazgos para desarrollar mejores estrategias de mejoramiento para mejorar la recolección utilizando la mutación sin articulación», pero ¿qué pasa con otros cultivos?

«Entonces, hacia eso nos dirigimos con nuestra investigación», dice Lippman. «Queremos tratar de averiguar, entre el mar de mutaciones que existen, cuáles tienen las mayores probabilidades de ser crípticas y se revelarán cuando se use la edición de genes».

Los investigadores esperan que si pueden predecir mejor cuándo pueden surgir mutaciones crípticas , pueden evitar problemas imprevistos tanto en la reproducción como en la edición del genoma.


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Más información: Plantas Naturales (2019). DOI: 10.1038 / s41477-019-0422-zInformación del diario: Plantas naturales.Proporcionado por Cold Spring Harbor Laboratory


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