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¿Qué bloquea la gripe aviar en las células humanas?


Normalmente, los virus de la gripe aviar no se transmiten fácilmente de persona a persona. Pero si esto sucede, podría desencadenar una pandemia. 


por el Centro Max Delbrück de Medicina Molecular


Investigadores del MDC y RKI ahora explicaron en la revista Nature Communications lo que hace que el salto de animales a humanos sea menos probable.

Cada vez que las personas se infectan repentinamente con un virus de gripe aviar como el H5N1, H7N9 y H5N6, la Organización Mundial de la Salud (OMS) tiene que evaluar el riesgo: ¿son estos los primeros signos de una pandemia? ¿O son solo unas pocas docenas o cientos de casos que solo han surgido a través del contacto cercano con aves de corral infectadas? Los investigadores dirigidos por el profesor Matthias Selbach del Centro Max Delbrueck de Medicina Molecular (MDC) han encontrado otra pieza del rompecabezas que puede ser importante en esta evaluación inicial. En un artículo publicado en Nature Communications , los investigadores explican que los virus de la gripe aviar A (IAV) no pueden transformar las células humanas infectadas en virus efectivos fábricas, porque no producen suficiente cantidad de la proteína de matriz M1 después de la infección. Sin embargo, el virus requiere que esta proteína exporte sus numerosas copias de su material genético desde el núcleo celular, un requisito previo para la construcción de nuevos virus.

No toda la gripe es igual, el nombre se refiere a una gran familia de virus. Cada miembro de esta familia lleva el nombre de dos crecimientos espinosos en la superficie del virus: hemaglutinina (H), que permite al virus infectar células humanas y animales donde puede multiplicarse, y neuraminidasa (N), que ayuda a la descendencia del virus a extraerse de la célula infectada . En las aves acuáticas, hay 16 subtipos de hemaglutinina conocidos y nueve subtipos de neuraminidasa conocidos. Eso da como resultado al menos 144 combinaciones posibles que cambian constantemente y se adaptan a los nuevos huéspedes, como los pollos, por ejemplo, pero también los mamíferos, incluidos los caballos, los cerdos y los humanos.

Tales nuevas variantes de virus a menudo son más peligrosas que la gripe estacional, porque el sistema inmune humano nunca las ha encontrado antes. Algunas personas se encuentran indefensas, mientras que el sistema inmune de otros reacciona tan violentamente que la resistencia de la persona daña el cuerpo. En el peor de los casos, una pandemia podría costar millones de vidas. La gripe española de 1918, por ejemplo, cobró más de 50 millones de víctimas. Por lo tanto, los investigadores de todo el mundo están tratando de comprender las reglas que determinan cuándo existe la posibilidad de una pandemia y cuándo no.

¿Por qué las células humanas son malas fábricas de virus para la gripe aviar?

«La hemaglutinina en humanos y aves tiene una estructura química ligeramente diferente, por ejemplo, lo que hace que sea más difícil que un virus de influenza aviar se infiltre en una célula humana que en la célula de un ave», explica Selbach. Boris Bogdanow, Ph.D. estudiante del grupo de investigación de Selbach y autor principal del estudio actual, centró su investigación específicamente en qué otras barreras de especies naturales existen en los virus de la gripe.

El grupo de Matthias Selbach analiza las proteínas mediante espectrometría de masas cuantitativa. En colaboración con el Instituto Robert Koch (RKI), Boris Bogdanow y sus colegas infectaron células epiteliales pulmonares humanas por separado con un virus de gripe aviar y un virus de gripe humana. Luego midieron la cantidad de todas las proteínas recién producidas en el espectrómetro de masas. El investigador postdoctoral Dr. Katrin Eichelbaum también había desarrollado un método que permite la diferenciación precisa de proteínas nuevas y viejas. «En el primer análisis, no encontramos diferencias importantes entre las dos cepas», informa Boris Bogdanow. «A primera vista, el virus de la gripe aviar y el virus humano mostraron poca diferencia con respecto a la producción de proteínas, lo cual fue bastante sorprendente».

Pero el diablo está en los detalles, por lo que Bogdanow realizó análisis más profundos para observar más de cerca la distribución de proteínas. Al hacerlo, se encontró con la proteína de matriz M1, de la cual se produjeron cantidades mucho mayores en las células pulmonares infectadas con el virus humano. La proteína M1 es responsable, entre otras cosas, de exportar el ARN viral replicado del núcleo de las células infectadas y luego ensamblarlo con otras proteínas virales recién producidas para formar descendientes del virus de la gripe. ¿Podría ser, entonces, que el ARN viral de los virus de la gripe aviar en las células humanas permanezca atrapado en el núcleo celular porque hay muy poca proteína M1 presente?

Otra pieza del rompecabezas

Las investigaciones microscópicas de fluorescencia confirmaron estas sospechas. El material genético del virus de la gripe aviar era mucho menos capaz de salir del núcleo celular que el ARN del virus de la gripe humana. ¿Pero por qué? Con la ayuda de la plataforma de secuenciación del MDC y el profesor Irmtraud Meyer, descubrieron un pequeño segmento en el ARN viral del virus de la gripe aviar que afecta el empalme alternativo. «Llamamos a esto un elemento cis-regulador», dice Bogdanow. «El empalme alternativo regula qué proteínas están hechas en última instancia de un solo gen, porque muchos genes codifican más de una proteína. Cuando las células humanas son atacadas por la gripe aviar, este elemento asegura que se produzca más proteína M2 en lugar de M1 «.

Para evaluar la relevancia de este resultado, el profesor Thorsten Wolff y su equipo de investigación del Instituto Robert Koch transfirieron el elemento regulador de cis del virus del ave al virus humano. De hecho, esto resultó en la replicación del virus de la gripe humana con menos eficacia en las células pulmonares humanas . El equipo de Selbach incluso realizó un experimento similar con los virus de la gripe española, cuyo material genético fue aislado en los años noventa de tumbas en el suelo de permafrost de Alaska. Sin embargo, solo usaron una pequeña parte del ARN viral y no el virus completo para el experimento. Sin embargo, también pudieron confirmar su teoría sobre el elemento regulador de cis para este virus.

«Lo patógeno que es un virus de la gripe aviar y si tiene o no potencial pandémico depende, por supuesto, de muchos factores», dice Selbach. «Un estudio sobre cultivos celulares no puede cubrir todos estos factores. Sin embargo, podría ser útil en el futuro incluir un análisis de este segmento de ARN en la evaluación del riesgo de los virus de la gripe aviar «.


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