Los científicos han descubierto una nueva ruta para producir antibióticos complejos aprovechando la edición de genes para reprogramar las vías de los medicamentos futuros que se requieren con urgencia para combatir la resistencia a los antimicrobianos, tratar enfermedades desatendidas y abordar futuras pandemias.
Investigadores de la Universidad de Manchester han descubierto una nueva forma de manipular las enzimas clave de la línea de ensamblaje en bacterias que podría allanar el camino para una nueva generación de tratamientos con antibióticos.
Una nueva investigación publicada hoy en Nature Communications describe cómo la edición de genes CRISPR-Cas9 se puede utilizar para crear nuevas enzimas de péptido sintetasa no ribosomal (NRPS) que administran antibióticos clínicamente importantes. Las enzimas NRPS son productores prolíficos de antibióticos naturales como la penicilina. Sin embargo, hasta ahora, la manipulación de estas complejas enzimas para producir antibióticos nuevos y más eficaces ha sido un gran desafío.
El gobierno del Reino Unido sugiere que se estima que las infecciones por resistencia a los antimicrobianos (RAM) causan 700.000 muertes cada año en todo el mundo y se prevé que aumenten a 10 millones, lo que le costará a la economía mundial 100 billones de dólares para 2050. La RAM también amenaza muchos de los Objetivos de Desarrollo Sostenible (ODS) de la ONU. ), con 28 millones de personas adicionales que podrían verse forzadas a la pobreza extrema para 2050 a menos que se contenga la resistencia a los antimicrobianos.
El equipo de Manchester dice que el proceso de edición de genes podría usarse para producir antibióticos mejorados y posiblemente conducir al desarrollo de nuevos tratamientos que ayuden en la lucha contra patógenos y enfermedades resistentes a los medicamentos en el futuro. Jason Micklefield, profesor de biología química en el Instituto de Biotecnología de Manchester (MIB), Reino Unido, explica: «La aparición de patógenos resistentes a los antibióticos es una de las mayores amenazas a las que nos enfrentamos en la actualidad».
«El enfoque de edición de genes que desarrollamos es una forma muy eficiente y rápida de diseñar enzimas complejas de línea de ensamblaje que pueden producir nuevas estructuras de antibióticos con propiedades potencialmente mejoradas».
Los microorganismos de nuestro entorno, como las bacterias que habitan en el suelo, han desarrollado enzimas peptídicas sintetasa no ribosómicas (NRPS) que ensamblan bloques de construcción llamados aminoácidos en productos peptídicos que a menudo tienen una actividad antibiótica muy potente. Muchos de los antibióticos más importantes desde el punto de vista terapéutico, que se utilizan hoy en día en la clínica, se derivan de estas enzimas NRPS (por ejemplo, penicilina, vancomicina y daptomicina).
Desafortunadamente, están surgiendo patógenos mortales que son resistentes a todos estos antibióticos existentes. Una solución podría ser crear nuevos antibióticos con propiedades mejoradas que puedan evadir los mecanismos de resistencia de los patógenos. Sin embargo, los antibióticos peptídicos no ribosómicos son estructuras muy complejas que son difíciles y costosas de producir mediante métodos químicos normales. Para abordar esto, el equipo de Manchester usa la edición de genes para diseñar las enzimas NRPS, intercambiando dominios que reconocen diferentes bloques de construcción de aminoácidos, lo que lleva a nuevas líneas de ensamblaje que pueden producir nuevos productos peptídicos.
Micklefield agregó: «Ahora podemos usar la edición de genes para introducir cambios específicos en enzimas NRPS complejas, lo que permite incorporar precursores de aminoácidos alternativos en las estructuras peptídicas. Somos optimistas de que nuestro nuevo enfoque podría conducir a nuevas formas de fabricar antibióticos mejorados que se necesitan con urgencia para combatir los patógenos resistentes a los medicamentos emergentes «.
El artículo de investigación se publica en Nature Communications como «La edición de genes permite la ingeniería rápida de complejas líneas de montaje de antibióticos».
