El glioblastoma es el más común y letal de los tumores cerebrales malignos. El tratamiento estándar incluye los tres ejes terapéuticos actuales: resección quirúrgica, radioterapia y quimioterapia con temozolomida.
Judit Ribas Fortuny, Universitat de Lleida; Jordi Bruna Escuer, Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), and Víctor José Yuste Mateos, Universitat Autònoma de Barcelona
Sin embargo, a pesar de la potencia del tratamiento, la supervivencia media no supera los 15 meses y apenas un 10 % de los pacientes sobreviven más allá de los 5 años desde su diagnóstico.
La eficacia de los tratamientos es limitada debido a la capacidad de las células tumorales para invadir e infiltrar el tejido sano que las rodea, junto con su resistencia a la radio-quimioterapia. En este sentido, el manejo terapéutico actual del glioblastoma es meramente una efímera barrera a la inevitable recaída tumoral.
Estas limitaciones han impulsado la búsqueda de nuevas aproximaciones terapéuticas, principalmente basadas en la identificación de fármacos más efectivos en la erradicación de las células tumorales.
Muerte celular: la importancia de morir de forma correcta
La resistencia a la muerte celular es uno de los sellos identitarios de las células tumorales y uno de los principales motivos de recurrencia. De hecho, la principal causa del fracaso de la quimioterapia es la activación fallida de la muerte celular.
La muerte de la célula puede tener lugar a partir de la activación de diferentes rutas intracelulares. Una célula que deje de funcionar de forma adecuada tiene que ser inexorablemente eliminada para asegurar el correcto funcionamiento del tejido u órgano del que forma parte. Por tanto, no es de extrañar que existan diferentes alternativas intracelulares para tal fin. El entorno y el contexto interno de la célula juegan un papel central en la activación de un determinado mecanismo o subrutina de muerte celular.
El fin último del tratamiento antitumoral es eliminar la célula maligna, independientemente de la subrutina de muerte celular activada. Sin embargo, el conocimiento básico nos ha demostrado que las rutas intracelulares activadas serán determinantes, no para la eliminación de la célula per se, sino en la comunicación intercelular entre la célula moribunda y sus vecinas. Este diálogo puede ser crítico en la progresión del propio tumor.
En este sentido, y a modo de ejemplo, un contexto extracelular proinflamatorio se asocia frecuentemente a una mayor agresividad del glioblastoma. La única subrutina de muerte celular que no genera inflamación es la apoptosis.
En sentido contrario, la muerte celular de tipo necrótico o necrosis genera un entorno altamente inflamatorio. Las células de glioblastoma se caracterizan por sufrir un proceso de muerte celular más cercano a la necrosis que a la apoptosis cuando se exponen a diferentes desafíos proapoptóticos.
Dificultades para eliminar las células tumorales del glioblastoma
La apoptosis se caracteriza por la activación de una serie de proteínas llamadas caspasas. Estas fragmentan otras proteínas dentro de las células, desmantelando de forma ordenada la maquinaria celular esencial para la vida.
Uno de los puntos clave durante la apoptosis es la rotura del ADN y del núcleo de la célula, hecho que marca el punto de no retorno de la muerte celular. Para este fin, las caspasas activan una proteína que escinde el ADN (una endonucleasa), conocida como DFF40/CAD.
Esta proteína es la responsable última de dos procesos biológicos que diferencian la apoptosis del resto de muertes celulares: un tipo de degradación específica del ADN y la fragmentación del núcleo de la célula.
En su forma inactiva, se localiza en el citoplasma celular. Esta localización es determinante para que pueda ser activada por caspasas, tras lo cual se dirige al núcleo para fragmentar el ADN.
El glioblastoma presenta dos irregularidades que dificultan que las caspasas activen la proteína mencionada: primero, unos bajos niveles de expresión de esta endonucleasa respecto a otros tumores; y segundo, una localización inusual de esta proteína en el núcleo celular.
Ambas características se suman impidiendo el desmantelamiento del núcleo celular y sus componentes. Este escenario dificulta que la célula tumoral moribunda supere el umbral del punto de no retorno que proporcionaría la apoptosis.
Fármacos que fragmenten el núcleo de las células tumorales: el gosipol
Alentados por el hecho de que estas células tumorales siguieran expresando DFF40/CAD, iniciamos la búsqueda de fármacos capaces de activar a esta proteína y promover la fragmentación del núcleo celular.
De entre los fármacos testados, el gosipol nos proporcionó los mejores resultados. El gosipol es un compuesto que se extrae de la planta del algodón, del género Gossypium. Fue aislado por primera vez a finales del siglo XIX como un pigmento amarillo altamente fotosensible.
Es, además, un subproducto detectado en el aceite extraído de la semilla de la planta del algodón, de uso alimentario. Su consumo se asoció con una disminución de la fertilidad masculina, suscitando el interés de la comunidad científica.
A pesar de su potencialidad como anticonceptivo masculino, el gosipol nunca ha llegado al mercado como tal. Actualmente, es un fármaco experimental ampliamente estudiado por sus propiedades antitumorales. Nuestro laboratorio ha demostrado que a concentraciones elevadas, el gosipol promueve la fragmentación nuclear de las células de glioblastoma, forzándolas a cruzar el punto de no retorno en la muerte celular.
El gosipol es el primer eslabón en el hallazgo de nuevos fármacos útiles en la terapia del glioblastoma. Ahora sabemos que las limitaciones de este tipo de tumor para activar una apoptosis más allá del punto de no retorno pueden ser salvadas mediante la utilización del fármaco adecuado.
Así, se abre una nueva línea de investigación a la hora de desarrollar nuevos tratamientos y estrategias más eficaces para este tipo de cáncer, actualmente incurable.
Esperamos que en los próximos años aparezcan nuevos medicamentos con función similar al gosipol que nos permitan hacer frente a los retos terapéuticos que nos presenta el glioblastoma y, confiemos, otros tumores agresivos.
Judit Ribas Fortuny, Profesora Agregada de Farmacología, Universitat de Lleida; Jordi Bruna Escuer, Coordinador de la Unidad de Neuro-Oncología, Hospital Universitario de Bellvitge-ICO L’Hoapitalet, Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), and Víctor José Yuste Mateos, Profesor Titular de Universidad de Bioquímica y Biología Molecular, Universitat Autònoma de Barcelona
Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation. Lea el original.
