Codonopsis lanceolata, más comúnmente conocida como «deodeok», se usa como hierba medicinal en Corea del Sur.
por el Instituto de Ciencias Básicas
Se cultiva en grandes cantidades y ha sido una parte integral de la cocina coreana a lo largo de la historia. Aster koraiensis, o estrella coreana, es una flor común que se asemeja a una margarita, que solo se encuentra en la península de Corea.
Un equipo de investigadores dirigido por el Director C. Justin LEE del Instituto de Ciencias de la Vida (Centro de Cognición y Socialidad) dentro del Instituto de Ciencias Básicas (IBS), Corea del Sur, anunció recientemente el descubrimiento de nuevos compuestos antivirales derivados de estos dos nativos coreanos. plantas.
Los investigadores descubrieron que las saponinas que se encuentran dentro de estas plantas eran particularmente efectivas para inhibir la infección por SARS-CoV-2 al bloquear la fusión de membranas , lo que permite que los virus invadan las células huésped. Estos hallazgos se publicaron en Antiviral Research en octubre de 2022 y Antimicrobial Agents and Chemotherapy en noviembre de 2022.
Se sabe que los coronavirus ingresan a las células humanas a través de endosomas o fusión en las membranas plasmáticas. En estas dos vías, debe ocurrir un proceso conocido como «fusión de membranas» entre la envoltura del coronavirus y la membrana celular. El equipo de investigación reveló que dos saponinas (astersaponina I y lansemaside A) que se encuentran dentro de las dos plantas antes mencionadas son capaces de bloquear esta fusión de la membrana entre el coronavirus y las células humanas, bloqueando así de manera efectiva todas las formas en que el virus puede infectar a su huésped.
El equipo de investigación primero hizo un modelo de infección por SARS-CoV-2 utilizando células pulmonares humanas que sobreexpresan la proteína del receptor ACE2 y un pseudovirus que expresa la proteína de pico viral en su superficie, que se puede usar en la instalación de investigación de nivel 2 de bioseguridad relativamente menos restrictiva. Las células se trataron con astersaponina I y lansemaside A para probar el efecto inhibidor de los compuestos sobre la infección por virus.
Se encontró que ambas saponinas tenían un valor IC 50 (la mitad de la concentración inhibitoria máxima) de 2 μM, lo que indica que fueron muy eficaces para evitar que el coronavirus ingrese a la célula. Los mismos resultados se confirmaron en experimentos posteriores con coronavirus auténticos reales, y la infección se suprimió casi con la misma eficiencia. Más importante aún, el efecto inhibidor fue idéntico para todas las variantes de SARS-CoV-2, como omicron.
La astersaponina I y la lansemaside A son saponinas triterpenoides. Ambos tienen estructuras de hidrocarburo (o núcleo) de anillo central muy similares a las del colesterol, que es el componente principal de las membranas celulares. además de una cadena de polisacárido unida a un lado. La parte central de estas saponinas se une fácilmente a la membrana celular gracias a su similitud con el colesterol. Cuando la molécula penetra en la membrana celular, la larga cadena de azúcar sobresale de la membrana celular. Se cree que este azúcar que sobresale es lo que impide que la membrana celular se fusione con la envoltura del coronavirus.
Las variantes del SARS-CoV-2, como omicron, son más infecciosas que la original debido a las mutaciones en la proteína espiga, que aumenta su afinidad de unión con el receptor celular ACE2. Sin embargo, no importa cuánto aumenten las variantes del SARS-CoV-2 su afinidad, no podrá ingresar a la célula si se bloquea todo el proceso de fusión de la membrana, que ocurre después de la unión viral al receptor. Es decir, el inhibidor de la fusión de membrana puede prevenir eficazmente la infección de variantes del SARS-CoV-2 independientemente de su afinidad por el receptor de células humanas.
Izquierda) Se sintetizaron 12 saponinas sintéticas diferentes utilizando Platycodin D como base. Derecha) Una de las saponinas sintéticas mostró una capacidad dos veces mayor para inhibir la infección por SARS-CoV-2. Crédito: Instituto de Ciencias Básicas
Los coronavirus ingresan a las células a través de la fusión de membranas entre la envoltura del virus y la membrana celular. Cuando las células que expresan la proteína de punta de coronavirus (verde) se cultivan con células de pulmón humano (rojo), se puede observar la fusión de la membrana seguida de la fusión entre las dos células. Lansemaside A inhibe esta fusión de membranas, lo que confirma que su mecanismo se basa en el bloqueo de la fusión de membranas. Crédito: Instituto de Ciencias Básicas
Astersaponin I, lancemaside A, and platycodin D are triterpenoid saponins with central ringed hydrocarbon structures similar to that of cholesterol. This allows one side of the saponin to become readily embedded within the cell membrane. It is believed that the polysaccharide chain protruding from the cell membrane is what prevents membrane fusion from occurring. Credit: Institute for Basic Science
Left) 12 different synthetic saponins were synthesized using Platycodin D as the base. Right) One of the synthetic saponins showed twice higher ability to inhibit SARS-CoV-2 infection. Credit: Institute for Basic Science
Los coronavirus ingresan a las células a través de la fusión de membranas entre la envoltura del virus y la membrana celular. Cuando las células que expresan la proteína de punta de coronavirus (verde) se cultivan con células de pulmón humano (rojo), se puede observar la fusión de la membrana seguida de la fusión entre las dos células. Lansemaside A inhibe esta fusión de membranas, lo que confirma que su mecanismo se basa en el bloqueo de la fusión de membranas. Crédito: Instituto de Ciencias Básicas
En el pasado, el equipo de IBS trabajó conjuntamente con el Dr. Kim Seungtaek del Instituto Pasteur de Corea y descubrió otra saponina triterpenoide natural llamada platicotina D de la flor del globo. También se descubrió que esta saponina es eficaz contra la infección por SARS-CoV-2. Esta investigación se publicó en la revista Experimental & Molecular Medicine en mayo de 2021.
Armados con este conocimiento, los investigadores del IBS, en colaboración con el equipo del Prof. Han Sunkyu del Instituto Avanzado de Ciencia y Tecnología de Corea (KAIST), exploraron la creación de saponinas sintéticas con efectos potencialmente incluso más poderosos. El equipo conjunto elaboró y probó una docena de saponinas sintéticas que poseían diferentes cadenas de polisacáridos con diferentes longitudes y tipos de azúcares. Se descubrió que una de estas saponinas tiene una actividad hasta dos veces mayor que la platicodina D. Esta investigación se publicó en la edición de octubre de 2022 de la revista Bioorganic Chemistry .
El director C. Justin Lee declaró: «Las saponinas naturales contenidas en estas plantas son componentes principales de muchos alimentos y medicinas a base de hierbas que son fácilmente accesibles en la vida cotidiana. Cuando se ingiere, se puede administrar en altas concentraciones a las células epiteliales del tracto respiratorio superior. , lo que significa que puede ser efectivo en una etapa asintomática o temprana de la infección por COVID-19». Agregó: «Si bien sus efectos solo se han confirmado in vitro en este momento, es posible que se realicen ensayos clínicos en el futuro si se obtienen resultados positivos en las pruebas con animales».
El investigador principal Kim Taeyoung del IBS dijo: «Históricamente, muchos medicamentos importantes, como la penicilina, la aspirina o el medicamento antipalúdico artemisinina, se han derivado de organismos naturales. Como el mecanismo de acción de estas saponinas se basa en la inhibición de la fusión de membranas, incluso puede ser posible desarrollar medicamentos antivirales de amplio espectro basados en este principio».
Más información: Tai Young Kim et al, Astersaponin I de Aster koraiensis es un bloqueador de fusión viral natural que inhibe la infección de variantes de SARS-CoV-2 y la formación de sincitios, Antiviral Research (2022). DOI: 10.1016/j.antiviral.2022.105428
Tai Young Kim et al, Lancemaside A de Codonopsis lanceolata: estudios sobre la actividad antiviral y el mecanismo de acción contra el SARS-CoV-2 y sus variantes de interés, Agentes antimicrobianos y quimioterapia (2022). Aceptado para su publicación. d197for5662m48.cloudfront.net/ … 84348128900f0fd5.pdf
Tai Young Kim et al, Platycodin D, un componente natural de Platycodon grandiflorum, previene la infección por SARS-CoV-2 impulsada por lisosomas y TMPRSS2 al dificultar la fusión de membranas, Medicina experimental y molecular (2021). DOI: 10.1038/s12276-021-00624-9
Youngho Jang et al, Síntesis y estudio de la relación estructura-actividad de los inhibidores de fusión de membrana basados en saponina contra el SARS-CoV-2, Química bioorgánica (2022). DOI: 10.1016/j.bioorg.2022.105985
