Por Jon Cohen
Esta historia, la primera de una serie sobre CRISPR en China, fue apoyada por el Centro Pulitzer.
EN BEIJING Y DURHAM, CAROLINA DEL NORTE. Si Gao Caixia fuera una granjera, podría extenderse un poco. Al final de su oficina en una sucursal de la Academia de Ciencias de China (CAS) aquí en Beijing, semillas de una variedad de arroz inusualmente blando y una variedad de trigo con granos especialmente grasos y resistencia a un hongo común brotan en un cultivo de tejidos. habitación. A un corto paseo, las plantas de tomate silvestre son mucho más resistentes que las variedades domésticas, pero con la misma fruta dulce se amontonan en un invernadero, junto con el maíz y las papas resistentes a los herbicidas que son lentos a marrones cuando se cortan. En otras salas de laboratorio, Gao cultiva nuevas variedades de lechuga, plátanos, hierba de centeno y fresas.
Pero Gao no es un granjero, y esa cornucopia no está hecha para la mesa, todavía no, de todos modos. Ella es una científica de plantas que trabaja en la vanguardia de la mejora de cultivos. Cada uno de esos cultivos diversos ha sido un objetivo para los mejoradores de plantas convencionales, que han trabajado lenta y minuciosamente para dotarlos de rasgos que los hagan más productivos, nutritivos o resistentes. Pero Gao los está mejorando a velocidades sorprendentes utilizando el editor de genoma CRISPR.
Gao es una de las caras de la apuesta del gobierno chino de que CRISPR puede transformar el suministro de alimentos del país. Un sistema inmune bacteriano natural, CRISPR se convirtió en un poderoso editor de genomas hace solo unos años en laboratorios estadounidenses y europeos. Sin embargo, hoy China publica el doble de documentos agrícolas relacionados con CRISPR que el país que ocupa el segundo lugar, Estados Unidos. ¿La explicación? «Porque estoy aquí», bromea Gao, quien puntúa gran parte de su discurso con una risa fuerte, vertiginosa e infecciosa.
En agosto de 2013, su grupo modificó el ADN de la planta con CRISPR, el primer investigador de 50 años, desde entonces ha escrito tres docenas de publicaciones que describen el uso del editor del genoma en varios cultivos. Daniel Voytas, un genetista de plantas de la Universidad de Minnesota en St. Paul que inventó un sistema de edición del genoma anterior y que también adoptó CRISPR, dice que Gao es un «excelente biólogo celular [que] se unió a CRISPR desde el principio y acaba de ser montando la cresta de la ola «.
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Pero ella está lejos de estar sola en China. Su equipo es uno de los 20 grupos que buscan usar CRISPR para modificar genes de cultivos. «Todos los laboratorios utilizan CRISPR para la investigación básica», dice Gao. «No pueden vivir sin CRISPR». China también amplió sus esfuerzos más allá de sus fronteras en 2017, cuando la empresa estatal ChemChina compró Syngenta, con sede en Suiza, una de las cuatro empresas agrícolas más grandes del mundo, que tiene un gran equipo de I + D que trabaja con CRISPR: por $ 43 mil millones. Eso fue lo máximo que China ha gastado en la adquisición de una empresa extranjera, y creó una relación íntima entre el gobierno, la industria y la academia, una «especie de ménage à trois» que en última instancia podría canalizar la propiedad intelectual de los laboratorios universitarios a la empresa, dice el genetista de plantas Zachary Lippman del Laboratorio Cold Spring Harbor en Nueva York.
Los líderes chinos «quieren invertir estratégicamente en la edición del genoma, y [con eso] quiero decir, ponerse al día», dice Zhang Bei, quien dirige un equipo de 50 científicos en el Centro de Innovación Syngenta Beijing y trabaja en estrecha colaboración con una instalación hermana de I + D en Durham . «Y también quieren ser el líder mundial en esta área».
Algún día, China podría necesitar plantas modificadas con CRISPR para proporcionar suficiente alimento para su población masiva, señala el investigador de arroz Li Jiayang, ex presidente de la Academia China de Ciencias Agrícolas en Beijing y viceministro de agricultura. «Tenemos que alimentar a 1.400 millones de personas con recursos naturales muy limitados», dice Li, que trabaja en el mismo campus de CAS que Gao, el Instituto de Genética y Biología del Desarrollo. “Queremos obtener el mayor rendimiento de producción con el menor aporte en la tierra de fertilizantes y pesticidas, y generar variedades que sean resistentes a plagas y enfermedades, así como a la sequía y la sal. Todo esto significa que necesitamos encontrar los genes clave y trabajar con ellos ”.
Sin embargo, antes de que la cosecha de ese esfuerzo pueda pasar de laboratorios a granjas y mesas, China necesita resolver cómo regulará los cultivos diseñados por CRISPR, un tema divisivo en muchos países. En una decisión de 2018 que sacudió a la gran agricultura, un tribunal europeo dictaminó que dichos cultivos son organismos genéticamente modificados (OGM) que necesitan una regulación estricta. Por el contrario, el Departamento de Agricultura de los EE. UU. (USDA) exime a las plantas editadas por el genoma de las regulaciones que cubren los OGM siempre que no se produzcan mediante la transferencia de ADN de otras especies, sino al inducir mutaciones que podrían haber ocurrido de forma natural o mediante la reproducción convencional.
Los consumidores chinos desconfían de la comida GM. El país limita estrictamente la importación de cultivos transgénicos, y los únicos alimentos transgénicos que cultiva son las papayas para consumo interno. Pero para CRISPR, muchos investigadores de plantas de todo el mundo, incluido Lippman, suponen que China seguirá los pasos de los Estados Unidos.
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Cualquiera sea el resultado de la decisión regulatoria de China, no abordará las limitaciones propias de CRISPR, especialmente para cambiar los rasgos de los cultivos influenciados por múltiples genes. «Todavía tenemos que enfrentar muchos de esos desafíos», dice Voytas. Pero espera que el mayor impulso académico e industrial de China en CRISPR dé frutos en técnicas mejoradas, así como en nuevos cultivos. «China definitivamente tiene la base para contribuir y hacer descubrimientos en esas fronteras, particularmente ahora que se ha hecho una inversión tan grande».
Gao no tiene experiencia en agricultura, y cuando era adolescente no soñaba con convertirse en científica de plantas. «Si dijera eso, estaría mintiendo», dice Gao, riendo de nuevo.
Los estudiantes de secundaria en China toman un examen estándar, el gaokao , y su desempeño lleva a ofertas en especializaciones específicas en universidades específicas. «Pensé que sería muy bueno ser médico, pero no estaba realmente a ese nivel», dice Gao. Le ofrecieron un puesto en una universidad agrícola. «Pensé que estaba bien porque de lo contrario me daría mucha vergüenza volver a la escuela secundaria por otro año para volver a hacer el examen».
Independientemente de las desventajas de un sistema educativo que coloca las necesidades del país por encima de los deseos individuales, ha ayudado a construir una fuerte comunidad de investigación agrícola para China. Y la nación lo respalda con dinero. En 2013, el año más reciente para el cual el USDA tiene cifras comparativas, el financiamiento público de China para la investigación agrícola se acercó a los $ 10 mil millones, más del doble de lo que gastó el gobierno de los Estados Unidos, y apoyó a más de 1100 institutos de investigación agrícola. «Por supuesto, necesito solicitar todas mis subvenciones, pero el porcentaje de mis propuestas que se financian parece más alto que el resto del mundo», dice Gao.
Gao no abrazó de inmediato CRISPR después de leer el estudio histórico en junio de 2012 que mostró cómo transformar el sistema bacteriano en una herramienta para alterar los genomas. Su laboratorio en ese momento estaba teniendo un éxito constante con un editor de genoma más engorroso, la nucleasa efectora activadora de la transcripción (TALEN), el sistema que inventó Voytas. «Habíamos eliminado más de 100 genes con TALEN, y estábamos muy orgullosos de ello», dice Gao. «Y piensas, ‘una nueva tecnología, arrrgh, ¿deberíamos probarla o no?'»
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El primer éxito CRISPR de Gao —su edición de prueba de principio del ADN de la planta— fue con arroz, que tiene un genoma un octavo del tamaño de uno en humanos. Pero pronto se enfrentó al trigo, que tiene seis juegos de cromosomas y un genoma casi seis veces más grande que el humano. En un experimento de tour de force publicado en Nature Biotechnology en julio de 2014, el grupo de Gao mostró cómo TALEN o CRISPR, mucho más simple, podrían paralizar la producción de una proteína que hace que el trigo sea susceptible al mildiu polvoriento, una enfermedad fúngica que daña ampliamente las cosechas. Con la reproducción convencional, «eso habría sido una pesadilla, si no imposible», dice Lippman, porque el trigo tiene seis copias del gen clave, y noquearlas a todas habría llevado varias generaciones.
CRISPR puede modificar fácilmente varios genes en un solo paso, y es más rápido y sencillo que TALEN. Pero CRISPR tiene sus límites: en un artículo publicado en la edición del 19 de abril de Science , el laboratorio de Gao mostró que una variación CRISPR popular llamada editores de base produce muchas mutaciones no deseadas «fuera del objetivo». Y aunque CRISPR elimina eficazmente los genes existentes, poniendo muchos rasgos de plantas a su alcance, no puede agregar nuevos genes de manera eficiente. «No somos tan buenos en eso», dice Gao. Nadie es. Gao señala que su laboratorio solo tiene éxito aproximadamente el 1% del tiempo, pero que, y el resto del mundo CRISPR de la planta, está tratando de mejorar esas probabilidades.
Los investigadores de CRISPR también están buscando formas más fáciles de obtener los componentes del editor del genoma, generalmente dos o más genes, a través de las paredes resistentes que protegen las células vegetales. Por ahora, los científicos dependen de dispositivos de inyección engorrosos conocidos como pistolas de genes o del crecimiento de bacterias especializadas que infectan las plantas para administrar el aparato CRISPR. Pero la nueva adquisición de China, Syngenta, puede tener un enfoque más elegante. Su unidad de Carolina del Norte ha diseñado polen de maíz para entregar la maquinaria CRISPR en las celdas, donde realiza una edición y luego desaparece. La evidencia preliminar, publicada en la edición de abril de Nature Biotechnology , muestra que la estrategia funciona en trigo y algunas especies vegetales.
Sobre todo, los científicos aún necesitan identificar los genes correctos para manipular, dice la genetista Catherine Feuillet, quien anteriormente dirigió la ciencia de cultivos en Bayer y ahora es directora científica de Inari Agriculture, una startup en Cambridge, Massachusetts. (La firma ha licenciado la tecnología de Lippman y él es un consultor). Cambiar un solo gen para controlar las plagas o un hongo ha sido el «pan de cada día de la biotecnología», dice Feuillet, pero múltiples genes, a menudo no identificados, afectan rasgos preciados como rendimiento, tolerancia a la sequía o la capacidad de sobrevivir sin agroquímicos. «La persona que puede predecir que ‘si haces esta edición, este es el rendimiento que tienes’ es el ganador de todo el juego», dice Feuillet.
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Aunque Gao , Bei y el resto de la comunidad de plantas CRISPR de China están listos para desatar una gran cantidad de cultivos editados, su gobierno primero tiene que aclarar sus políticas reguladoras. Muchos observadores de la industria agrícola piensan que está esperando ver cómo reacciona el público en los Estados Unidos a medida que las empresas van de puntillas hacia ese futuro. En febrero, Calyxt, una compañía de Minneapolis, Minnesota, que cofundó Voytas, trajo al mercado estadounidense el primer producto alimenticio editado genéticamente, un aceite de soya «más saludable» creado con TALEN que vende a la industria alimentaria. El aceite de calino, se jacta la compañía, tiene cero grasas trans, 80% de ácido oleico y «tres veces la vida útil de los alevines y su vida útil prolongada».
Es probable que Corteva, de Wilmington, Delaware, traiga al mercado la primera cosecha CRISPR, y también está lejos de ser una que ayude a alimentar al mundo. Corteva, el brazo agrícola de DowDuPont, ahora renombrado con un nombre amigable para el consumidor, eliminó un gen para mejorar lo que se conoce como maíz ceroso, que la industria usa para hacer papel brillante y espesar los alimentos. Neal Gutterson, director de tecnología de Corteva, dice que la compañía espera que su nuevo maíz aún más encerado ayude al público a sentirse más cómodo con el concepto de alimentos alterados con CRISPR. «A la gente no le gusta la combinación de tecnología y alimentos en la misma oración, ciertamente no en la misma frase», dice.
Para Corteva, Syngenta y las otras dos grandes compañías agrícolas, BASF y Bayer (que adquirieron Monsanto el año pasado), el juego largo es usar CRISPR para desarrollar mejores versiones de sus generadores de dinero serios, las variedades «elite» de una amplia gama de cultivos que tienen grandes mercados comerciales. Venden docenas de tipos de semillas de maíz de élite, por ejemplo, cepas endogámicas que constantemente tienen altos rendimientos o resistencia confiable a los herbicidas. La creación de la pureza genética necesaria para una variedad de élite generalmente requiere la reproducción tradicional de muchas generaciones de plantas, y CRISPR se considera la forma más limpia de mejorarlas rápidamente. Los métodos anteriores de ingeniería de una planta pueden conducir a cambios genómicos no deseados que deben ser laboriosamente descartados.
El gobierno chino señaló que respaldaría la edición moderna del genoma de las plantas en un plan de 5 años emitido en 2016, y para muchos observadores la compra de Syngenta confirmó eso. «Han tenido un plan durante años, y creo que la adquisición de Syngenta fue parte de ese plan desde el principio», dice el científico de alimentos Rodolphe Barrangou, un investigador pionero de CRISPR que anteriormente dirigió I + D de genómica en DuPont y ahora está en el estado de Carolina del Norte Universidad en Raleigh.
Barrangou sugiere que el gobierno chino es reticente sobre cómo regulará las plantas modificadas con CRISPR por razones estratégicas. «En términos de juegos, ¿no es posible que hagan el anuncio cuando estén listos para dar luz verde al mismo tiempo con sus propios productos?»
Es demasiado pronto para decir qué cultivo CRISPR Syngenta intentará llevar al mercado primero si China da luz verde, dice Wu Gusui, quien dirige la investigación de semillas en las instalaciones de la compañía en Carolina del Norte. «Podría ser tomate, podría ser maíz, dependiendo del progreso de los próximos 2 o 3 años». Pero dice que Syngenta considera que el maíz modificado con CRISPR es una gran oportunidad en China, que cultiva más hectáreas de maíz que cualquier otro cultivo. Los rendimientos por hectárea son solo el 60% de los de los Estados Unidos porque los gusanos de la mazorca de maíz a menudo debilitan los cultivos chinos. Un hongo prospera en las plantas debilitadas, produciendo una toxina que hace que las orejas resultantes no sean aptas para la alimentación animal. Como resultado, China debe importar una gran cantidad de maíz. (Según el USDA, el 82% del maíz cultivado en los EE. UU. Ha sido diseñado para tener un gen bacteriano que lo hace resistente a los gusanos del oído).
CRISPR podría permitir que Syngenta modifique rápidamente los genomas del maíz para introducir resistencia a los insectos u otros rasgos, lo que refuerza el suministro de alimentos de China y transforma el negocio agrícola allí. El mercado de semillas del país tiene unas 3000 empresas, y ninguna tiene más del 10% de maíz, dice Wu. “Syngenta está poniendo mucho énfasis en crecer en China para convertirse en la compañía líder de semillas. El mercado chino en su conjunto, si se moderniza a medida que Estados Unidos se ha modernizado, puede ser tan grande como el mercado estadounidense «.
Gao tiene sus propios contendientes para ser los primeros cultivos CRISPR de China: diferentes tipos de arroz aromático («es fácil de hacer y muy popular», dice ella) y trigo resistente al moho polvoriento. Independientemente de qué cultivos lleguen primero a los agricultores, dice Gao, es probable que lleguen mucho antes de que cualquier tratamiento médico derivado de CRISPR llegue al consultorio del médico o un producto animal llegue al mercado. Los cultivos pueden tener un perfil más bajo, pero la investigación también presenta menos riesgos y dilemas éticos. Impulsado por la gran inversión de China, también está mucho más avanzado.
Solo pregúntale a Gao. Si los reguladores chinos abren la puerta a los alimentos diseñados por CRISPR, ¿cuánto tiempo pasaría antes de que algo en una de sus salas de cultivo o invernaderos esté listo para plantar en una granja comercial? «Seis meses», dice ella. «Por eso trabajamos con CRISPR».
Y Gao no se ríe cuando dice eso.
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